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    公开号:WO1991000738A1
    申请号:PCT/JP1990/000872
    申请日:1990-07-06
    公开日:1991-01-24
    发明作者:Yasuhiko Ueno；Hiroki Naganuma；Mitsuru Terajima；Eiji Hayakawa
    申请人:Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] モ チ リ ン 類 含 有 水 溶 液
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は安定なモチ リ ン類含有水溶液ならびに凍結乾燥物に関する, モチ リ ン類は空腹時に消化管運動を亢進させる消化管ホルモンの一種 で、 消化管運動改善薬などとして期待されている。
    [0005] 背景の技術
    [0006] 近年、 合成技術、 あるいは遺伝子組換え技術の発展にともない多く の生理的に活性なタ ンパク、 ペプチ ドの生産が可能となった。 本発明 におけるモチ リ ン類も、 ペプチ ド合成、 あるいは遺伝子組換え技術に より生産可能である。 モチリ ン類は一般の生理活性べプチ ドと同様に 溶液状態、 あるいは固体状態において安定性が悪い。 モチ リ ン類の水 溶液または凍結乾燥物を安定化する方法については知られでいない。 発明の開示
    [0007] 本発明者は、 モチ リ ン水溶液および凍結乾燥物が P Hを 4. 0〜5. 5に 調整することにより安定性が向上し、 実用に供し得るという知見に基 ずいている。
    [0008] 本発明において用いられるモチリ ン類としては、 とく に制限はなく 通常用い得るブタモチ リ ン、 ィ ヌモチ リ ン、 ヒ トモチ リ ン 〔ヒ トモチ リ ンの構造は、 ブタモチ リ ンの構造と同じであることが確認されてい る 〔FEBS LETTER 223 , 1， 74 (1987) 〕 などのほか、 モチリ ン誘導体、 例えばブタモチリ ンの 1 3位メ チォニンがロイ シンに置き換えられた ' 3 πイ シンーブタモチ リ ン （特開昭 63— 71195)などが用いられる。 こ れらのモチリ ンは分子型であっても、 有機酸または無機酸との塩であ つてもよい。
    [0009] 本発明において用いられる ρ Η調整剤としては、 と く に制限はなく , Ρ Ηを 4. 0 ~ 5. 5 に維持するものであればよい。
    [0010] Ρ Η調整剤として具体的には、 酢酸一酢酸ナ ト リ ウム、 フタル酸水 素カ リ ゥム一永酸化ナ ト リ ウム、 第二クェン酸ナ ト リ ゥ厶一塩酸、 グ リ シン一塩化ナ ト リ ゥム一塩酸、 第二クェン酸ナ ト リ ゥム一水酸化ナ ト リ ウム、 リ ン酸一カ リ ウム リ ン酸ニナ ト リ ウム、 リ ン酸一ナ ト リ ゥム一 リ ン酸ニナ ト リ ウム、 リ ン酸ーナ ト リ ウム一 リ ン酸ニ力 リ ゥ厶、 リ ン酸一力 リ ウム一 リ ン酸二カ リ ウム、 酒石酸一酒石酸ナ ト リ ウム、 乳酸 乳酸ナ ト リ ウム、 ベロナ ルナ ト リ ゥムー酢酸ナ ト リ ウム一塩 酸、 コハク酸 ホウ砂、 第一クェン酸力 リ ゥム一水酸化ナ ト リ ウム、 第一クェン酸力 リ ゥ厶一ホウ砂、 リ ン酸ニナ ト リ ウム クェン酸、 酢 酸ナ ト リ ゥム一塩酸、 グルタ ミ ン酸一水酸化ナ ト リ ウム、 ァスパラギ ン酸一水酸化ナ ト リ ゥムなどがあげられる。
    [0011] P H.調整剤の濃度については、 と く に制限はないが、 好ましく は水 溶液中の濃度として、 10mM lM、 より好ましく は、 50mM〜； LOOmMであ o
    [0012] これらの p H調整剤を用いて p Hを 4. 0 5. 5に調整した水溶液に モチ リ ン類を溶解することにより、 モチリ ン類は安定化する。 たとえ ば、 p H 4 5に調整した水溶液に 1 3 Dイ シン ブタモチリ ンを溶解し、 6 0 "Cに 7 日間保存した場合の残存含量は約 9 4 %であったが、 p H を 3. 0に調整した水溶液中では、 6 0 7 曰保存で約 5 4 %に、 また P H 6. 0では 6 0で 7 日保存で約 5 9 %に低下した。 天然由来のモチ リ ンである 1 3メチォニン ブタモチリ ンを用いた場合も同様な結果で のった o
    [0013] 水溶液中のモチ リ ン類の濃度は 0. 0 1 jtig 100 ragZ m£、 好ましく は 1 fjig Z i〜 である。 モチ リ ン類の凍結乾燥物を得る方法とし ては、 通常用いられている方法でよい。 すなわち、 ρ Η 4. 0 5· 5に 調整した水溶液中にモチ リ ン類 0. 1 1 0 mg Z ^を溶解し、 適当な容 器に充填して凍結乾燥機により凍結乾燥を実施する。 たとえば、 モチ リ ン水溶液を無菌のガラスバイアルに入れ、 5 0で以下で 4時間凍 結し、 次に 1 0で、 真空度 0. 0 5 mbarで 3 6時間乾燥する。 次いで. 40"Cで 8時間 2次乾燥し、 乾燥終了後バイアル内を無菌乾燥窒素ガス で大気圧になるまで置換する。 次いで凍結乾燥用ゴム栓で打栓し、 ァ ルミニゥムキヤ ップで密封する。 この際凍結乾燥物の成形性をよくす るためにマンニッ ト、 あるいはラク トースなどの賦形剤を添加しても 差し支えない。
    [0014] 本発明の水溶液および凍結乾燥物には医薬品として許容される保存 剤， 安定剤， 賦形剤， 結合剤， 崩壊剤， 湿潤剤， 滑沢剤， 着色剤， 芳 番剤， 矯味剤， 剤皮， 懸濁化剤， 乳化剤， 溶解補助剤， 緩衝剤， 等張 化剤， 塑性剤， 界面活性剤， 無痛化剤などを含ませることが可能であ る o
    [0015] 実施例 1.
    [0016] ' 3ロイ シ ン一ブタモチリ ン 1 0 mgに、 あらかじめ p H 4.5に調整し た 1 Z15Mのリ ン酸緩衝溶液を加えて とし、 I 3ロイ シンーブ タモチ リ ンの 1 0 0 igZmi水溶液を得た。
    [0017] 実施例 2.
    [0018] 13ロイ シン一ブタモチ リ ン 1 Omgに、 あらかじめ p H 4.5に調整し た 1 Z15Mのリ ン酸緩衝溶液を加えて 1 0 0 とし、 13ロイ シ ン一ブ タモチ リ ンの 1 0 0 tgZm£水溶液を得た。 次に、 この水溶液を 2 ず つバイ アル瓶に分注し、 通常の方法により凍結乾燥を行い、 13口ィ シ ンーブタモチリ ンの凍結乾燥品を得た。
    [0019] 実施例 3.
    [0020] 13メ チォニ ンーブタモチリ ン 1 Omgに、 あらかじめ p H 4.5に調整 した 1 Z15Mのリ ン酸緩衝溶液を加えて 1 0 0m£とし、 13メチォニン ーブタモチ リ ンの 1 0 0 AgZm^水溶液を得た。
    [0021] 実施例 4.
    [0022] 13メ チォニンーブタモチ リ ン 1 O mgに、 あらかじめ p H 4.5に調整 した 1 Z15Mのリ ン酸緩衝溶液を加えて 1 0 とし、 13メチォニン ーブタモチ リ ンの 1 0 0 /igZ 水溶液を得た。 次に、 この水溶液を 2 ·· · 4 "
    [0023] ？ ^ずつバイアル瓶に分注し、 通常の方法により凍結乾燥を行い、 13メ チォニン一ブタモチリ ンの凍結乾燥品を得た。
    [0024] 試験例 1.
    [0025] 実施例 1で得た 13口 ィ シン一ブタモチ リ ンの水溶液を 6 0でに 7 曰 間保存し、 残.存含量を HPLC法により求めた。
    [0026] 比較例として、 13ロイ シンーブタモチ リ ンを ΡΗ3. 0 に調整したリ ン 酸緩衝液に溶解し、 13ロ イ シンーブタモチ リ ンの 1 0 0 水溶液 を得た （比較例 1 ) 。
    [0027] 同様にして 13口イ シン一ブタモチ リ ンを ΡΗ6. 0に調整したリ ン酸緩 衝液に溶解し、 13ロイ シンーブタモチ リ ンの 1 0 0 水溶液を得 た （比較例 2 ) 。
    [0028] 比較例 1および比較例 2のサンプルを 60 に 7 日間保存し、 HPLC法 により含量を求めた。 得られた結果を第 1表に示した。
    [0029] 第 1 表
    [0030] 試験例 2.
    [0031] 実施例 2で得た 13口ィ シン一ブタモチリ ンの凍結乾燥品を 8 0 °cに 7 日間保存し、 残存含量を H P L C法により求めた。
    [0032] 比較例として、 13 nイ シンーブタモチリ ンを pH 7.0に調整した緩衝 液に溶解後、 通常の方法で凍結乾燥を行った （比較例 3 ) 。 比較例 3 のサンプルを 8 0 tに 7 日間保存し、 残存含量を H P L C法により求 めた。 得られた結果を第 2表に示した。 2
    [0033] 試験例 3.
    [0034] 実施例 3で得た '3メチォニ ン一ブタモチ リ ンの水溶液を 6 0 °Cに 7 日間保存し、 13メ チォニン一ブタモチリ ンの残存含量を H P L C法に より求めた。
    [0035] 比較例として、 '3メ チォニ ンーブタモチ リ ンを p H 3.0に調整した リ ン酸緩衝液に溶解し、 '3メ チォ二ン一ブタモチ リ ンの 1 0 0 jtigZ 水溶液を得た （比較例 4 ) 。
    [0036] 同様にして '3メ チォニン一ブタモチ リ ンを PH 6. 0 に調整したリ ン酸 緩衝液に溶解し、 13メチォニンーブタモチ リ ンの 1 0 0 /tgZmjg水溶液 を得た （比較例 5 ) 。
    [0037] 比較例 4および比較例 5のサンプルを 60でに 7 日間保存し、 HPLC法 法により 13メ チォニン一ブタモチリ ンの残存舍量を求めた。 得られた 結果を第 3表に示した。
    [0038] 第 3
    [0039] 試験例 4.
    [0040] 実施例 4で得た 13メ チォ ン一ブタモチ リ ンの凍結乾燥品を 8 0 で に Ί曰間保存し、 13メ チォ ンーブタモチ リ ンの残存舍量を H P L C 法により求めた。 比較例として、 1 3メチォニンーブタモチ リ ンを P H 7. 0に調整した 緩衝液に溶解後、 通常の方法で凍結乾燥を行った （比較例 6 ) 。 比較 例 6のサンプルを 8 0 "Cに 7 日間保存し、 1 3メ チォニン一ブタモチリ ンの残存含量を H P L C法により求めた。 得られた結果を第 4表に示 レ 7 o
    [0041] 第 4 表
    [0042] P H 8 0で 7 曰後の残存舍量 （％)
    [0043] 実施例 4 4. 5 7 1. 5
    [0044] 比較例 6 7. 0 3 5. 9
    权利要求:
    ClaimsW° 91/00738 謂画 0872 7 特 許 請 求 の 範 囲
    1. 製剤上許容される p H調整剤を用いて p Hを 4. 0〜5. 5に調整し たモチ リ ン類舍有水溶液。
    2. 製剤上許容される p H調整剤を用いて p Hを 4. 0 ~ 5. 5に調整し たモチ リ ン類含有水溶液を凍結乾燥することにより得られるモチ リ ン類の凍結乾燥物。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-01-24| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA US |
    1991-01-24| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE |
    1991-03-06| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990910189 Country of ref document: EP |
    1991-03-07| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2035892 Country of ref document: CA |
    1991-07-24| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990910189 Country of ref document: EP |
    1994-02-01| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1990910189 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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